Históny a epigenetický kód

Históny sú nízkomolekulové bázické proteíny, ktoré boli objavené v jadrách eukaryotických organizmov. Spolu s DNA a inými proteínmi sa podieľajú na stavbe chromatínu, čo je vláknitá substancia vyskytujúca sa v bunkovom jadre, zložená z DNA, histónov, RNA a nehistónových bielkovín. Predstavuje hlavnú zložku chromozómov.

Rozlišujeme 5 základných typov histónov. Históny sú bohaté na aminokyseliny lyzín a arginín a ich kladným nábojom vyrovnávajú záporne nabitú nukleovú kyselinu. Väzbou na molekulu DNA spôsobujú zmenu jej terciárnej štruktúry.

Gény kódujúce históny sú na molekule DNA usporiadané tandemovo a mnohonásobne sa opakujú. Ako všetky proteíny, aj históny podliehajú posttranslačným úpravám. Tieto úpravy menia vlastnosti jednotlivých aminokyselín a majú tak vplyv na väzbovosť s DNA, inými histónmi, nehistónovými proteínmi a ďalšími molekulami. Najčastejšími posttranslačnými modifikáciami sú metylácia, fosforylácia, acetylácia a ubikvitinácia.

Súbor konkrétnych modifikácií určitých aminokyselín v určitých histónoch sa označuje ako epigenetický kód. Epigenetický kód ovplyvňuje štruktúru chromatínu, čím ovplyvňuje génovú expresiu, teda využitie genetickej informácie. V súčasnosti sú niektoré modifikácie histónov asociované s určitými chorobami. Už roku 2004 bol v USA do praxe zavedený prvý liek fungujúci na princípoch epigenetiky - azacitidín. Ide o látku zabraňujúcu metylácii, ktoré sa používa na liečbu myelodysplázií, t.j. chorôb krvi často predchádzajúcich vzniku rakoviny krvi.

Modifikácie histónov pôsobia prostredníctvom dvoch hlavných mechanizmov. Prvý z nich zahŕňa modifikácie priamo ovplyvňujúce celkovú štruktúru chromatínu. Druhá zahŕňa modifikáciu regulujúcu, buď pozitívne alebo negatívne, viazanie efektorových molekúl. Väčšina štúdií zahŕňajúcich modifikácie histónov má zameranie na transkripciu. Modifikácie histónov sú však rovnako dôležité aj pri regulácii iných procesov DNA ako je oprava, replikácia a rekombinácia. Acetylácia a fosforylácia histónov účinne znižujú pozitívny náboj histónov, čo má potenciál narušiť elektrostatické interakcie medzi histónmi a DNA. Modifikácie histónov môžu tiež pôsobiť na narušenie interakcie medzi histónom a faktorom chromatínu. Ďalšia otázka ktorú treba zvážiť sa týka toho, ako rôzne modifikácie histónov regulujú procesy DNA, ako je napríklad transkripcia.

V súčasnosti sa zdá jasné, že abnormálne profily modifikácie histónov sú úzko spojené s rakovinou. Podstatné však je, že na rozdiel od DNA mutácií sú zmeny v epigenóme spojené s rakovinou potenciálne reverzibilné, čo otvára možnosť pre epigenetické lieky. Bolo zistené, že inhibítory HDAC ( histone deacetylase ) sú obzvlášť účinné pri inhibícii rastu nádoru, podpore apoptózy a indukcii diferenciácie, aspoň čiastočne prostredníctvom reaktivácie určitých supresorových génov nádorov. Úrad pre potraviny a liečivá ( FDA ) ich schválil na terapeutické použitie proti špecifickým typom rakoviny, ako je T-bunkový kožný lymfóm a ďalšie zlúčeniny sú v súčasnosti v klinických štúdiách. Skutočnosť, že tieto lieky sú bezpečné a účinné a ich širokú cieľovú špecifickosť je veľmi povzbudzujúca.

Existujú tri hlavné oblasti ktoré ešte treba vysvetliť.

Prvým je kontrola modifikácií histónov RNA. Existuje model, že krátke a dlhé RNA môžu regulovať presné umiestnenie modifikácií a môžu tak urobiť interakciou s enzýmovými komplexmi, ktoré tvoria tieto značky. Vzhľadom na obrovský podiel nekódujúcej RNA genómu je táto forma regulácie významná.

Druhá oblasť záujmu je, že kinázy prijímajúce signály z vonkajších podnetov sa v cytoplazme môžu preniesť do jadra a modifikovať históny. Táto priama komunikácia medzi mimobunkovým prostredím a reguláciou funkcie génu je dôležitá. Môže zahŕňať množstvo kináz, o ktorých sa v súčasnosti predpokladá, že regulujú expresiu génov nepriamo prostredníctvom signálnych kaskád. Táto priama signalizácia chromatínu môže zmeniť veľa predpokladov o kinázach ako liekoch.

Tretia zaujímavá oblasť je proces epigenetického dedičstva a vplyv prostredia na tento proces. Sú známe biologické procesy, ktoré sú zdedené od matky k dcérskej bunke, ale presný mechanizmus, ako sa to deje je nejasný. Majú v tom dôležitú úlohu modifikácie histónov. Existuje "pamäťová molekula", čiže taká RNA, ktorá sa prenáša z matky na dcérsku bunku, ktorá môže priniesť modifikácie histónu na správne miesto? Toto sú základné otázky, ktoré sú jadrom "skutočného" epigenetického výskumu a bude trvať dlhšie kým budú zodpovedané.