Starnutie

Starnutie je multidimenzionálny proces, ktorý zahŕňa epigenóm, metabolóm, transkriptóm a ďalšie faktory. Jedným zo smerov výskumu je snaha porozumieť starnutiu zameraním na identifikáciu génov zodpovedných za jeho neúprosný chod. Čo sa mení s vekom?

Jedným zo smerov je teória, že počas starnutia sa utlmenie expresie dlhších génov prejavuje častejšie ako v prípade kratších génov.

Štyri skupiny vedcov zverejnili dokument, ktorý nazývajú "pokles transkripcie závislý od dĺžky génu" (GLTD). Táto myšlienka má korene skôr v dĺžke génu a fyzikálnych vlastnostiach starnúcich génov ako vo funkcii génov. Nezávislé línie výskumu naznačujú, že génová expresia klesá v najväčších génoch. Práce založené na databázach ľudí, myší a ovocných mušiek odhalili podobné zistenia.

Počas niekoľkých posledných rokov Ander Izeta, biológ kmeňových buniek z Biogipuzkoa Research Institute v San Sebastiane v Španielsku, skúmal transkripčné vzorce v starnúcom genóme.

Pri skúmaní databázy génovej expresie 350 000 buniek u myší počas ich života od bábätka až po staršie štádium vo viacerých orgánoch zistili, že najdlhšie gény boli najmenej aktívne u najstarších jedincov. Výsledky poukázali na vekom súvisiace vypnutie génovej expresie v dlhých génoch vo všetkých typoch buniek.

Izetin nebol jediný, kto na toto spojenie narazil. Výpočtový biológ Thomas Stoeger z Northwestern University v Illinois dospel k podobnému záveru inou cestou. Vyvinul nástroj na aplikáciu filtrov na zvýraznenie menej známych génov. Medzi jeho zisteniami bol nový gén zapojený do starnutia. Gén, nazývaný Splicing faktor, bohatý na prolín a glutamín ( Sfpq ), má úlohu pri predlžovaní RNA počas transkripcie dlhých génov.

Stoegerov tým preskúmal osem zásahov, o ktorých je známe, že predlžujú životnosť myší. Jeho otázka bola jednoduchá: ak sa génová expresia s pribúdajúcim vekom zníži, môžu ju anti-agingové liečby opäť vrátiť? Našiel významný dôkaz, že by mohol. Keď dal myšiam známe zásahy proti starnutiu, ako je rapamycín, resveratrol a senolytiká, došlo k výraznému zvýšeniu expresie dlhých génov.

Niektoré bunky a tkanivá exprimujú viac dlhých génov ako iné. Nervový systém má najdlhšie gény v genóme – ľudský dystrofínový gén, široko exprimovaný v ľudských astrocytoch, je dlhý 2,3 milióna párov báz a trvá približne 16 hodín, kým sa prepíše do RNA. Takto predĺžený čas transkripcie podľa Stoegera zvyšuje výskyt chýb v prepise, ako sú nesprávne spárované nukleotidy alebo problém s odvíjaním chromatínu.

Na chyby v prepise sa zameriava aj Hoeijmakersov výskum. Desaťročia pred jeho kľúčovým objavom v pečeni myší študoval zriedkavé choroby a nesprávne fungujúce mechanizmy opravy DNA, ktoré ich spôsobujú. Xeroderma pigmentosum spôsobuje extrémnu citlivosť na ultrafialové (UV) svetlo a vysoké riziko rakoviny kože. Cockaynov syndróm spôsobuje mikrocefáliu, nízky vzrast, oneskorenie v učení a predčasnú smrť. Trichotiodystrofia znamená krehké vlasy, zlyhanie rastu a oneskorenie vo vývoji.

Hoeijmakers jeden po druhom vytvoril genetické modely týchto chorôb na myšiach a všimol si príznaky napodobňujú príznaky starnutia. Jeho myši sa narodili schopné vidieť, no oslepli. Narodili sa schopní počuť, ale zmysel sa časom zmenšil, počnúc vysokofrekvenčnými zvukmi. Ich chrbtica sa zakrivila a vyvinuli hypertenziu, aterosklerózu, krehkosť a dokonca aj inkontinenciu. Nielenže pozoroval zjavné paralely so starnutím, ale objavil aj skryté molekulárne účinky.

Tento výskum podporil dlhodobé podozrenie, že rozpad mechanizmov opravy DNA vedie k starnutiu. Poškodenie DNA sa deje náhodne okolo genómu a dlhé gény sú neúmerne ovplyvnené, jednoducho preto, že tvoria vyšší podiel genómu. Ak dokážeme znížiť poškodenie DNA alebo posilniť ochranné mechanizmy, malo by to viesť k menšiemu poškodeniu a oddialiť starnutie.

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2416630121